Cardiomiopatia hipertrofică

Cardiomiopatia hipertrofică

Definiţia bolii constă ȋn prezenţa hipertrofiei ventricului stâng (HVS) care nu poate fi explicată doar prin condițiile de umplere / postsarcină (ca de exemplu hipertensiune arterială, stenoză aortică, cordul atletului)[1]. Ea nu este ȋnsă o singură boală, ci include o familie de boli cu aceeaşi expresie, rezultat fie al unor mutaţii ȋn gene ce codifică proteine ale sarcomerului, fie al unor boli genetice metabolice, de depozit, neuromusculare, forme sindromice etc. Cele mai frecvente sunt detaliate mai jos.

1. Cardiomiopatia hipertrofică sarcomerică

Definiție: Formă de cardiomiopatie hipertrofică cea mai frecventă (40-60%), cu transmitere autozomal dominantă, cauzată de mutații la nivelul genelor proteinelor sarcomerice.

Mutație genetică: În majoritatea cazurilor gena lanțului greu al beta-miozinei (MYH7) și gena pentru proteina C asociată miozinei (MYBPC3) (câte 15% fiecare), urmate ca frecvenţă de mutaţii ale genelor troponinei T şi beta-tropomiozinei (câte 7% fiecare).

Vârsta manifestării fenotipice: Orice vârstă, dar clasic se depistează în adolescență. Există însă și forme cu prezentare tardivă (20-50 ani, și chiar mai târziu).

Elemente caracteristice [1,2,3]:

Extra-cardiace
Cardiace
     Nu prezintă modificări la nivelul altor organe
     ECG: se pot asocia (Figura 1)
  • CMH apicală: unde T negative gigante (>10mm) în derivațiile precordiale și/sau inferolaterale
  • CMH apicală cu anevrism apical: supradenivelări segment ST ȋn derivațiile laterale
  • CMH asimetrică: unde Q (durată ≥ 40ms și/sau amplitudine ≥25% din unda R și/sau amplitudine ≥3mm in 2 derivații adiacente cu excepția aVR)
     Ecografie/rezonanță magnetică (RM)

  • Hipertrofie asimetrica, focală (dar poate fi şi concentrică) (Figura 2A)
  • Valve mitrale elongate (mai frecvent VMA) și anomalii de aparat subvalvular (ex.deplasarea mușchiului papilar anterolateral spre anterior, mușchi papilar bifid)
  • Poate asocia obstrucție de tract de ejecție VS ȋn repaus sau la manevre de provocare (efort, Valsalva) (Figura 3)
Figura 1
Figura 1
Figura 2A
Figura 2A
Figura 3
Figura 3

Diagnostic: Hipertrofie de ≥ 15mm a unuia sau mai multor segmente miocardice ale ventricului stâng (VS), care nu poate fi explicată doar prin condițiile de umplere. Este suficientă o hipertrofie de 13-14mm dacă sunt ȋndeplinite și alte carcteristici: istoric familial, semne și simptome non-cardiace (ȋn cazul fenocopiilor), anomaliii ECG, teste de laborator și imagistică multimodală cardiacă.

Tratament: Se adreseaza complicațiilor (terapia chirurgicală sau intervenţională pentru obstrucția tractului de ejecție al VS, controlul aritmic, tratament anticoagulant ȋn fibrilaţia atrială, prevenția morţii subite).

2. Boala Anderson-Fabry

Definiție: Boalaă X-linkată caracterizată prin absența sau deficitul enzimei α- galactozidază la nivel lizozomal, cu maifestări în principal la nivel cardiac, cerebral şi renal. Deficitul enzimatic afectează metabolismul glicosfingolipidelor și provoacă acumularea unor compuși ca globotriaosilceramid[ la nivelul lizozomilor, cu efecte citotoxice, proinflamatorii și profibrotice [4].

Mutație genetică: La nivelul genei GLA de pe cromozomul X care codifică enzima α- galactozidază

Vârsta manifestării fenotipice: La pacienții de sex masculin cu afectare clasică manifestările neurologice periferice şi dermatologice pot apărea precoce, din copilărie şi adolescenţă, ȋn timp ce manifestările neurologice centrale, renale și cardiace apar după decada 2-3. Femeile hemizigote pot dezvolta şi ele toate manifestările posibile dar de obicei cu debut mai tardiv, eventual ȋn forme mai atenuate (dar nu obligatoriu).

Elemente caracteristice:

Extra-cardiace
Cardiace
  • Angiokeratoame (cu distribuţie mai ales periombilical, inghinal, fesier, degete) (Figura 4)
  • Hipohidrozia
  • Aspect caracteristic al feței, înăsprirea trăsăturilor: arcade supraorbitale proeminente, îngroșarea buzelor
  • Afectare vizuală: cataractă, opacități corneene: corneea vertigillata
  • Afectarea auzului: Hipoacuzie neurosenzorială
  • Proteinurie, insuficiență renală
  • Accidente vasculare cerebrale
  • Acroparestezii
      ECG (Figura 5)

  • Debut boală: PR scurt în absența unui sindrom de preexcitați
  • Evolueaza progresiv spre bloc atrioventricular
     Ecografie:

  • Hipertrofie concentrică VS
  • Hipokinezie globală VS
  • Îngroșarea valvelor atrioventriculare
  • Îngroșarea peretelui ventricului drept
Rezonanță magnetică

  • Contrast tardiv perete inferolateral [5]
  • Valori T1 scăzute [6]
Figura 4
Figura 4
Figura 5
Figura 5

Diagnostic:[7]

Pacienții de sex masculin: măsurarea activității alpha galactozidazei A leucocitară (sever scăzută), determinarea activităţii lyso-Gb3 (crescută). Testarea genetică se efectuează doar pentru screening familial.

Pacienții de sex feminin: măsurarea activității alpha galactozidazei A leucocitară (care ȋnsă poate fi normală), determinarea activităţii lyso-Gb3 (crescută), testare genetică obligatorie pentru mutații ale genei GLA.

Tratament specific: Terapie de substituție enzimatică (α-galactozidaza A, perfuzii bilunare – prin Program Naţional de tratament al Bolilor Rare)

3. Amiloidoza familială asociată transtiretinei (amiloidoză TTR)

Definiție: Boală cu transmitere autosomal dominantă, provocată de mutații la nivelul genei transtiretinei, având ca efect acumularea unor fibre insolubile în spațiul extracelular [8].

Există multiple forme de amiloidoză, în funcție de proteina care formează fibrele de amiloid, cea mai frecvent ȋntâlnită ȋn practică fiind amiloidoza primară AL, asociată frecvent mielomului. Amiloidoza provocată de transtiretină (TTR) are două forme: cea care implică mutația genei transtiretinei, și o a doua formă numită și amiloidoză senilă, care pornește de la o formă de transtiretină “wild-type”, care nu implică mutații genetice și apare în special după a șaptea decada de viață, afectând în special inima.

Forma de amiloidoză moștenită are un spectru divers de fenotipuri, cu afectare predominant neurologică (polineuropatie) sau predominant cardiacă (CMH), în diverse grade. Exprimarea clinică a bolii depinde în principal de tipul mutației la nivelul genei TTR, care la rândul său depinde ȋn mare măsură de zona geografică.

Mutație genetică: Există mai mult de 85 de tipuri de mutații care pot induce boala. Mutația Val30Met este singura care este prezentă în mai multe zone ale lumii și formele de amiloidoză TTR se clasifică în forme cu mutație Val30Met endemică (Japonia, Portugalia și Suedia) sau non-endemică (în toată lumea, fenotip mult mai variat). Mutații care provoacă afectare predominant cardiacă: Val122Ile, Leu111Met, Ile68Leu[9]. În România există şi o mutaţie specifică arealului geografic, mai ales la pacienţi ce provin din zona de nord a Moldovei, şi anume Glu54Gln.

Vârsta manifestării fenotipice: Pentru amiloidoza TTR familială: 30-40 de ani (ȋn cazul Val30Met), până la 50-60 de ani pentru mutația non-endemică, iar formele „wild type” se manifestă după 70-80 ani.

Elemente caracteristice ale ATTR familiale [2, 10]:

Extra-cardiace
Cardiace
  • Sindrom de canal carpian bilateral.
  • Polineuropatie senzorială și motorie (parestezii, dureri membre, in cazurile avansate disfuncție motorie).
  • Afectare vizuală: opacități albicioase cu aspect vătos la nivelul corpului vitros (“cotton wool”).
     ECG (Figura 6)

  • Microvoltaj în absența lichidului pericardic, obezității sau BPOC (20% din pacienții cu amiloidoză TTR – mai frecvent la pacienții cu amiloidoză AL-50%)
     Ecocardiografic

  • Îngroșarea septului interatrial
  • Îngroșarea valvelor atrioventriculare
  • Îngroșarea peretelui ventricului drept
  • Lichid pericardic
  • Aspect pestriț (“ground-glass”)
  • Hipokinezie globală VS
  • Strain longitudinal global VS– zona apicală mai puțin afectată comparativ cu baza (“cruţare apicală”) (Figura 7)
Rezonanță magnetică (RM)

  • Contrast tardiv difuz, subendocardic până la transmural
  • Aviditate crescută a miocardului pentru gadoliniu
Scintigrafie cu fosfat 99mTc

  • Aviditate crescută a miocardului pentru trasor (Figura 8)
Figura 6
Figura 6
Figura 7
Figura 7
Figura 8
Figura 8

Diagnostic: Afectare cardiacă (insuficiență cardiacă/sincopă/bradi-aritmie + aspect ecografic/RM de amiloidoză) + scintigrafie cu fosfat 99mTc pozitivă + absența anticorpilor monoclonali (teste sânge + urină) [11]

Biopsia de ţesut gras subcutanat are o sensibilitate mai mică pentru depistarea depozitelor de amiloid decât ȋn cazul amiloidozei AL. Se poate căuta amiloidul ȋn alte teritorii (biopsie de glande salivare, rectală, miocardică). Testarea genetică este necesară pentru a diferenția formele de amiloidoză TTR şi pentru screening familial.

Tratament: Transplantul hepatic (95% din transtiretină se sintetizeaza în ficat) – preferabil într-o fază incipientă a bolii [12] sau transplantul cardio-hepatic (ȋn cazul afectării cardiace semnificative). Studii recente arata beneficii clinice pentru neuropatie cu inhibitori ai sintezei hepatice de transtiretină [13, 14].

Referinţe selective

1. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, Borggrefe M, Cecchi F, Charron P, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014 Oct 14;35(39):2733-79

2. Rapezzi C, Arbustini E, Caforio AL, Charron P, Gimeno-Blanes J, Heliö T, et al. Diagnostic work-up in cardiomyopathies: bridging the gap between clinical phenotypes and final diagnosis. A position statement from the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2013 May;34(19):1448-58.

3. Bogaert J, Olivotto I. MR Imaging in Hypertrophic Cardiomyopathy: From Magnet to Bedside. Radiology. 2014 Nov;273(2):329-48.

4. Zarate YA, Hopkin RJ. Fabry’s disease. Lancet. 2008 Oct 18;372(9647):1427-35.

5. Deva DP, Hanneman K, Li Q, Ng MY, Wasim S, Morel C, et al. Cardiovascular magnetic resonance demonstration of the spectrum of morphological phenotypes and patterns of myocardial scarring in Anderson-Fabry disease. J Cardiovasc Magn Reson. 2016 Mar 31;18:14.

6. Pica S, Sado DM, Maestrini V, Fontana M, White SK, Treibel T, et al. Reproducibility of native myocardial T1 mapping in the assessment of Fabry disease and its role in early detection of cardiac involvement by cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2014 Dec 5;16:99.

7. Gal A, Hughes DA, Winchester B. Toward a consensus in the laboratory diagnostics of Fabry disease – recommendations of a European expert group. J Inherit Metab Dis. 2011 Apr;34(2):509-14.

8. Rapezzi C, Quarta CC, Riva L, Longhi S, Gallelli I, Lorenzini M, et al. Transthyretin-related amyloidoses and the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol. 2010 Jul;7(7):398-408.

9. Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, Semigran M, Rapezzi C. Addressing Common Questions Encountered in the Diagnosis and Management of Cardiac Amyloidosis. Circulation. 2017 Apr 4;135(14):1357-1377.

10. Syed IS, Glockner JF, Feng D, Araoz PA, Martinez MW, Edwards WD, et al. Role of cardiac magnetic resonance imaging in the detection of cardiac amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging. 2010 Feb;3(2):155-64.

11. Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, Merlini G, Damy T, Dispenzieri A, et al. Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation. 2016;133:2404–12

12. Herlenius G, Wilczek HE, Larsson M, Ericzon BG & Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry. Ten years of international experience with liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy: results from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry. Transplantation. 2004 Jan 15;77(1):64-71.

13. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan WD, Yang CC, Ueda M, Kristen AV, et al. Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):11-21

14. Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK, et al. Inotersen Treatment for Patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):22-31.

15. Pinto YM, Elliott PM, Arbustini E, Adler Y, Anastasakis A, Böhm M, et al. Proposal for a revised definition of dilated cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: a position statement of the ESC working group on myocardial and pericardial diseases. Eur Heart J. 2016 Jun 14;37(23):1850-8.

16. Hasselberg NE, Haland TF, Saberniak J, Brekke PH, Berge KE, Leren TP, et al. Lamin A/C cardiomyopathy: young onset, high penetrance, and frequent need for heart transplantation. Eur Heart J. 2018 Mar 7;39(10):853-860.

17. Taylor MR, Fain PR, Sinagra G, Robinson ML, Robertson AD, Carniel E, et al. Natural history of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C gene mutations. Am Coll Cardiol. 2003 Mar 5;41(5):771-80.

18. Cohen N, Muntoni F. Multiple pathogenetic mechanisms in X linked dilated cardiomyopathy. Heart 2004;90:835–841

19. Gardner-Medwin D. Clinical features and classification of the muscular dystrophies. Br Med Bull. 1980;36(2):109.

20. Bradley WG, Jones MZ, Mussini JM, Fawcett PR. Becker-type muscular dystrophy. Muscle Nerve. 1978;1(2):111.

21. Muntoni F, Torelli S, Ferlini A. Dystrophin and mutations: one gene, several proteins, multiple phenotypes.Lancet Neurol. 2003 Dec;2(12):731-40

22. Finsterer J, Stöllberger C.Cardiac involvement in Becker muscular dystrophy. Can J Cardiol. 2008 Oct;24(10):786-92.

23. Groh WJ. Arrhythmias in the muscular dystrophies. Heart Rhythm 2012; 9: 1890-1895

24. Melacini P, Fanin M, Danieli GA, et al. Myocardial involvement is very frequent among patients affected with subclinical Becker’s muscular dystrophy. Circulation 1996; 94:3168.

25. Yoshida K, Ikeda S, Nakamura A, et al.Molecular analysis of the Duchenne muscular dystrophy gene in patients with Becker muscular dystrophy presenting with dilated cardiomyopathy. Muscle Nerve. 1993 Nov;16(11):1161-6.

26. Corrado D, Link MS, Calkins H. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2017 Apr 13;376(15):1489-90.

27. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, Bilinska Z, Cecchi F, Charron P, et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases Eur Heart J. 2008 Jan;29(2):270-6.

28. Marcus FI, McKenna WJ, Sherrill D, Basso C, Bauce B, Bluemke DA, et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modification of the Task Force Criteria. Eur Heart J 2010;31:806-814